Актуальное исследование демонстрирует, почему у пациентов с избыточным весом рак является настолько агрессивным: нейромедиаторы из жировой ткани способствуют метастазированию опухолей. Исследователи обнаружили также путь остановки этого процесса.
Люди с избыточным весом часто страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сахарным диабетом. Как показали эпидемиологические исследования в последние годы, ожирение может также повышать риск развития некоторых видов рака и смерти вследствие этих заболеваний. У людей с избыточным весом относительный риск развития карциномы почек, рака печени, а также аденокарциномы пищевода и слизистой оболочки матки в четыре-шесть раз выше, чем у людей с нормальным весом. При раке молочной железы или опухолях кишечника относительный риск заболевания для тучных людей также увеличивается примерно в два раза.
До настоящего времени мало информации о том, каким образом излишнее количество телесного жира способствует возникновению опухолей и ускоряет их рост. Команда ученых Центра имени Гельмгольца в Мюнхене теперь смогла показать, что нейромедиаторы, которые при избыточном весе возникают в крови в большем количестве, оказывают влияние на метаболизм клеток рака молочной железы. Вследствие этого клетки рака становятся более агрессивными и легче образуют метастазы, как сообщают ученые из команды Маркоса Риоса Гарсия, Штефана Херцига и Маурисио Берриэла Диаса в своей статье в специализированном журнале "Клеточный метаболизм". "При распространении клеток рака молочной железы решающую роль играет фермент ACC1 (ацетил-CoA-карбоксилаза)", объясняет Берриэл Диас, заместитель директора Института сахарного диабета и рака при Центре имени Гельмгольца в Мюнхене. "Фермент АСС1 является ключевым компонентом в синтезе жирных кислот, однако его работу могут тормозить нейромедиаторы лептин и TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета)".
Гормон из клеток жира усиливает миграционную способность раковых клеток
Лептин это гормон, который вырабатывается жировыми клетками и препятствует возникновению чувства голода. Уже в течение некоторого времени у ученых есть подозрение, что он принимает участие в возникновении рака у людей с избыточным весом, ведь чем больше жировой ткани у человека, тем выше уровень лептина в крови. Поэтому Берриэл Диас и его команда в ходе своих экспериментов с клеточными культурами наблюдали за тем, ведет ли введение лептина в организм к укоренному росту клеток рака молочной железы. "Интересным является тот факт, что скорость деления раковых клеток не повышалась ни у людей, ни у мышей", сообщает Берриэл Диас. "Однако нам удалось обнаружить, что при повышенных уровнях лептина усиливается миграционная способность, то есть намного большее количество отдельных раковых клеток отделяются от скоплений (конгломератов) раковых клеток".
Ученые повторили эксперименты на модели мышей: Для этого они пересадили в ткань молочной железы здоровых мышей либо неизмененные раковые клетки, либо генетически модифицированные раковые клетки, которые не имели на своей поверхности рецепторов лептина. Когда опухоли в ткани молочной железы достигли примерно размера горошины, Берриэл Диас и его сотрудники исследовали легкие животных на наличие метастазов. Они обнаружили значительно меньшее число метастазов в тех случаях, когда в трансплантированных клетках рака молочной железы больше не было рецепторов лептина. Большее количество метастазов в легких было обнаружено в тех случаях, когда клетки рака молочной железы все еще имели функционирующие рецепторы. В тех случаях, когда ученые блокировали рецепторы фармакологическим методом с применением специфического антитела, также было обнаружено пониженное число метастазов в легких.
Подавление (ингибирование) фермента АСС1 активирует ряд генов
Из исследований других ученых Берриэл Диас и его команда знали о том, что лептин оказывает влияние на фермент АСС1. Поэтому когда они исследовали активность АСС1 в клетках рака молочной железы для них не стал большим сюрпризом тот факт, что введение лептина в организм подавляет фермент, а блокада рецепторов лептина при помощи специфического антитела снова устраняет это ингибирование. В ходе дальнейших экспериментов ученые смогли установить, что лептин-зависимая нейтрализация АСС1 через несколько промежуточных стадий в конечном итоге ведет к активации ряда генов, влияние которых повышает миграционную способность раковых клеток. "Этот процесс вызывает распространение раковых клеток и их появление (заселение) в других органах", поясняет Берриэл Диас. Даже в тех случаях, когда Берриэл Диас и его команда непосредственно деактивировали функцию фермента АСС1 – либо фармакологическим методом, либо посредством генетической модификации клеток рака молочной железы, в рамках эксперимента на животных данные раковые клетки все равно обнаруживали повышенную склонность к перемещениям и появлению в других органах.
Наконец, исследователи определили, насколько активен фермент ACC1 в клетках человека. Они сравнивали образцы клеток из нормальной ткани молочной железы с аналогичными клетками из первичной карциномы молочной железы и из метастазов этой карциномы. Было обнаружено, что в первичной опухоли фермент ACC1 менее активен, чем в здоровой ткани, а в метастазах еще менее активен, чем в первичной опухоли. Когда Берриэл Диас и его команда измеряли активность фермента АСС1 в здоровой ткани легких, в опухоли легкого и ее метастазах, они также получили аналогичный результат.
Действующие вещества направленного действия могут снижать риск метастазирования
Поэтому по мнению Берриэла Диаса деактивация фермента АСС1 и связанная с этим активация определенных генов может быть решающим фактором в отношении метастазирования и агрессивного поведения раковых клеток не только при раке молочной железы, но и при других видах опухолей. "Этот механизм, вызванный ингибированием АСС1, вероятно, играет важную роль не только в случае с онкологическими больными с избыточным весом в том случае, если их опухоли уже начали процесс метастазирования", говорит Берриэл Диас. "Вещества, которые блокируют этот механизм, предположительно снижают риск метастазирования и в случае с пациентами с нормальным и пониженным весом. Например, они могут применяться в случае с пациентами с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и относительно высоким риском метастазирования, для лечения которых до настоящего времени еще не существовало никаких препаратов направленного действия".
Как говорит ученый, таким образом, в рамках неоадьювантной терапии, можно еще до хирургического удаления первичной опухоли снизить риск развития метастазов. Однако до того момента, как такие вещества начнут применяться в клиниках, вероятно, пройдет еще определенное количество времени: Ведь вещества, которые тормозят рост опухолей, тестируются значительно быстрее и проще, чем вещества, которые препятствуют возникновению метастазов, считает Берриэл Диас. "Именно в случае с раком молочной железы метастазирование может возникнуть через много лет после лечения первичной опухоли. Соответственно долгое время могут длиться и клинические исследования, прежде чем мы сможет действительно узнать, обладают ли эти вещества желаемым эффектом или нет", говорит ученый.
В случае с пожилыми пациентками с раком молочной железы риск особенно высок
Избыточный вес относится к факторам, которые повышают риск заболевания раком молочной железы и смерти от этого заболевания. Однако это касается не всех пациенток с избыточным весом: "Большинство исследований показало, что при ожирении риск развития рака молочной железы повышен, однако существуют значительные различия, если учитывать возраст пациенток и вид рака молочной железы, которым они заболели", говорит Рудольф Каакс, руководитель отдела эпидемиологии онкологических заболеваний при Немецком центре исследования рака в Гейдельберге. "В случае с молодыми пациентками, страдающими раком молочной железы, в возрасте до менопаузы избыточный вес снижает риск. При наступлении менопаузы, то есть в возрасте от 40 до 55 лет, у пациенток этот риск возрастает. Для женщин с избыточным весом в возрасте после наступления менопаузы, то есть в 60 лет и выше, риск развития рака молочной железы в любом случае выше, чем для женщин с нормальным весом".
После менопаузы в большинстве случаев повышенное количество телесного жира означает также, что в крови и в ткани молочной железы присутствует большее количество эстрогена, говорит Каакс. В постклимактерический период в жировой ткани происходит усиленное превращение андрогенов в эстроген. Ученых не удивляет тот факт, что положительная взаимосвязь между избыточным весом и худшим прогнозом имеет место именно в случае с пожилыми пациентками. Их клетки рака молочной железы вырабатывают особенно большое количество рецепторов эстрогена, к которым прикрепляется избыточный эстроген и тем самым провоцирует усиленный рост клеток опухоли.
Поделиться:
