Показания к лучевой терапии при злокачественных опухолях головы и шеи

На карциномы в области головы и шеи приходится около 6% всех злокачественных новообразований в мире, частота их возникновения составляет около 7/100 000 случаев в год; из них примерно 75% подвергаются дефинитивному или послеоперативному облучению.

Давно известными «классическими» патогенными факторами является злоупотребление никотином и алкоголем. За последние 30 лет была установлена причинно-следственная связь для определенных подгрупп высокого риска (например, пациенты с ВПЧ-16*-) по увеличению количества случаев диагностики плоскоклеточной карциномы (PEC) ротоглотки (лучший прогноз, особенно в подгруппе некурящих пациентов с наличием ВПЧ [р16] [1]).

Основные принципы лучевой терапии при опухолях в области головы и шеи

Лучевая терапия карцином в области головы и шеи характеризуется высокими дозами облучения и обычно большими объемами лечения в связи с частыми случаями вовлечения путей лимфооттока. Это означает, что лучевая нагрузка будет неизбежно оказана и на многие чувствительные ткани, не пораженные опухолью и расположенные в данной области, особенно слизистые оболочки. Толерантность к лучевой терапии тем ниже,

a) чем выше применяемая доза и

б) чем больше объем облучаемой ткани.

Соответственно, куративная лучевая терапия у пациентов с карциномами в области головы и шеи обычно связана со значительными ранними побочными эффектами (временными, поддающимися лечению), а также поздними побочными эффектами (с тенденцией к персистированию, часто с прогрессированием с течением времени, с проявлением только спустя несколько лет в зависимости от органа). Профили поздних побочных эффектов были значительно сокращены за последние 10-15 лет благодаря технологическим усовершенствованиям в методологии лечения (включая радиотерапию с модуляцией интенсивности, РТМИ), что приводит к более целенаправленному покрытию дозой облучения (=соответствие) области опухоли с одновременным уменьшением дозы облучения в области окружающих тканей, не пораженных опухолью, и соответственно положительным влиянием на восприимчивость к терапии.

Установление показаний для проведения лучевой терапии (с системной терапией или без нее)

В настоящее время при прогрессирующих локорегиональных карциномах в области шеи и головы, как правило, ПКК проводится комбинированное лечение в би- или тримодальном режиме (комбинация хирургического лечения, лучевой терапии, системной терапии). Метод лечения или последовательность терапевтических мероприятий определяется диагнозом, стадией заболевания и индивидуальной клинической картиной пациента (сопутствующая патология, возраст, предпочтения).

Решение о том, какой метод лечения будет применяться и о том, в какой последовательности должны проводиться терапевтические мероприятия, в настоящее время должно приниматься последовательно

 

Таблица:

Обзор показаний для ЛТ (ХT) при различных типах карцином в области головы и шеи

 

Диагноз: карцинома в области

Дефинитивная ЛТ

Послеоперационная ЛТ

Начальная

химиолучевая терапия (НХЛТ)

Гортанная часть глотки

возможно сохранение гортани

>pT2, ≥ 2LK+, R1, RR <3мм, ЕCE

 

дa (кроме T1-2 N0)

Носовая часть глотки

Индивидуальное решение консилиума

>pT2, ≥ 2LK+, R1, RR <3мм, ЕCE

 

дa (кроме T1-2 N0)

ВПЧ+ ротоглотка

Индивидуальное решение консилиума, возможна операция T1/2N0

>pT2, ≥ 2LK+, R1, RR <3мм, ЕCE

 

дa (кроме T1-2 N0)

Гортань, Т1/2

Решение консилиума: операция; в случае ухудшения качества голоса после операции: дефинитивная ЛТ

 

Гортань > T1/2 N0

 

ХЛТ, при сохранении функция гортани, в противном случае, возможно, операция; решение консилиума

Носоглотка

всегда

-

всегда при > T1N0

 

Ротовая полость

по возможности, нет

>pT2, ≥ 2LKs+, R1, RR <3мм, ЕCE

дa (кроме T1-2 N0)

Слюнная железа

по возможности, нет

часто (R1, pN+, PNI, размеры опухоли ...)

возможно, если ПКК

Опухоли в носовой полости

ситуативное решение консилиума, малый объем опухоли; если в результате операции наступает увечье: ХЛТ

 

в рамках междисциплинарного онкологического консилиума (онкологические консилиумы, органоспецифические онкологические дискуссии), проведённого до начала лечения. Аналогичным образом, определение начальной стадии заболевания (оценка распространения заболевания, подтверждение диагноза) должно проводиться предпочтительно участниками консилиума, поскольку целенаправленные обследования и клинические вопросы (например, вопросы о вовлечении основания черепа, вовлечения суставов) могут определять радиологический метод и, таким образом, сводить к минимуму повторное проведение обследований. Ниже приведен краткий обзор терапевтических мероприятий при различных опухолях в области головы и шеи без каких-либо претензий на полноту или привязанность к отдельному клиническому случаю. Сложность темы не может быть более подробно объяснена в возможных здесь рамках; это одна из причин необходимости междисциплинарного обсуждения каждого пациента в команде междисциплинарных специалистов.

Ранние стадии карцином в области головы и шеи (cT1-2, cN0-1)

в основном/насколько возможно лечатся только хирургическим путем, с преимуществом короткой терапии с наибольшим сохранением органов и функций, а также с низкой вероятностью возникновения долгосрочных побочных эффектов.

Единственным исключением является карцинома гортани T1/2: если хирург может предвидеть нарушение качества голоса, то в таком случае следует проводить лучевую терапию небольшого объема.

Показатели контроля опухоли после хирургического лечения или лучевой терапии на ранних стадиях карцином в области головы и шеи практически одинаковы - решение о проведении соответствующей терапии обычно определяется различными профилями побочных эффектов.

Локорегионарные прогрессирующие стадии карцином в области головы и шеи

Если перед началом лечения установлена необходимость или высокая вероятность дополнительной послеоперационной лучевой терапии, большее количество показаний должно быть установлено к проведению начальной лучевой (химио-) терапии (НХЛТ). Преимущество единственной («дефинитивной») НХЛТ в этой ситуации в настоящее время заключается в том, что в большинстве случаев существует возможность сохранения органа и его функций в - с такой же частотой контроля опухоли, что и после послеоперационной НХЛТ - что позволяет, избежать так называемой тримодальности. Исключением являются карциномы в ротовой полости, которые после окончательной НХЛТ имеет значительно более низкий уровень контроля, чем послеоперационная НХЛТ, поэтому операция, с последующей НХЛТ по возможности, является предпочтительным методом лечения.

Показание к лечебной лучевой терапии зависит, главным образом, от диагноза, профиля побочных эффектов соответствующего метода лечения (решающие факторы: сохранение органа, сохранение функции, долгосрочные побочные эффекты), стадия опухоли, объем опухоли и состояние пациента. Классификация стадий опухолей в области шеи основана на хирургических аспектах и, как таковая, имеет ограниченную прогностическую ценность для лучевой терапии. С точки зрения лучевой терапии объем опухоли важнее ее анатомической распространенности в отношении вероятности устранения необходимого процента опухолевых клеток и, таким образом, достижения терапевтического эффекта.

При очень больших опухолях ни структура опухолей шеи, ни их ориентировочный объем не определяют достоверно направленность паллиативной терапии. Такое решение в обычной клинической практике принимается с учетом общего состояния пациента из-за большой массы опухоли и применяющихся в связи с этим (чрезмерных) больших доз («форсирования») для облучения больших участков (опыт, сопоставимый с оценкой «операбельности» с точки зрения хирурга).

Системная терапия

Одновременная системная терапия (= одновременно с лучевой терапией)

Обычно в качестве сопутствующей терапии назначают Цисплатин, при наличии противопоказаний часто применяют моноклональное антитело Цетуксимаб. Дополнительными вариантами одновременной химиотерапии являются Таксаны/ 5-фторурацил. Преимущество сопутствующей ХЛТ доказано для обоих веществ для пациентов в возрасте ≤ 70 лет. До сих пор нет данных из рандомизированных исследований для прямого сравнения этих двух веществ. Значительное улучшение общей выживаемости (~ 10% на поздних стадиях) при одновременном назначении Цисплатина по сравнению с проведением только лучевой терапии было продемонстрировано в нескольких исследованиях и в большом мета-анализе. Улучшение общей выживаемости за счет дополнительного применения Цетуксимаба до настоящего времени было продемонстрировано только в ходе рандомизированного исследования. В связи с более объемной базой данных Цисплатин в настоящее время считается стандартной терапией, а Цетуксимаб применяется при наличии противопоказаний к применению Цисплатина. Что касается схем дозировки, в настоящее время препарат применяется еженедельно однократно в дозировке (30-40 мг/м2 / 1 день/неделя) в течение всего курса лучевой терапии (как указано в недавних исследованиях RTOG, например, в исследованиях RTOG 1221/1216/1008 и т. д.).

 

Индукционная химиотерапия

(ИХ, = Системная терапия перед ХЛТ)

К сожалению, несколько исследований и мета-анализов показали, что, несмотря на высокие показатели ответа на терапию, неоадъювантная химиотерапия не улучшает ни местного контроля, ни выживаемости - как при карциномах в области головы и шеи, так и при различных других плоскоклеточных карциномах (анус, пищевод и т. д.). Соответственно, индукционная химиотерапия не является стандартом в лечении местно-распространенного плоскоклеточной карциномы в области головы и шеи. Тем не менее, в отдельных случаях (решение междисциплинарного консилиума!) проведение ИХ может быть весьма целесообразным - например, при гипофарингеальных карциномах, не поддающихся радикальному лечению, с известным повышенным риском отдаленного метастазирования. При очень распространенных (большого объема) неоперабельных поражениях с сомнительной возможностью излечения посредством лучевой терапии, ИХ может облегчить принятие решения о дальнейшей паллиативной терапии по сравнению с попыткой проведения куративной химиолучевой терапии с хорошим ответом. Дальнейшие исследования ИХ продолжаются.

Возможности для пациента до, во время, после химиолучевой терапии (ХЛТ)

Несмотря на то, что в настоящее время ХЛТ во многих случаях (около 80%) может проводиться в амбулаторных условиях, пациентам требуется приблизительно 7-недельное лечение - с одной стороны, из-за возникающих побочных эффектов терапии (см. ниже), а с другой стороны, из-за сложности методов лечения, которые вынуждают пациента контактировать со многими профессиональными группами или узкопрофильными специалистами, привлеченными к лечению. На рисунке 2 показаны стандартные возможности пациента до, во время и после ХЛТ карцином в области головы и шеи.

Ранние побочные эффекты (с увеличением степени выраженности при ХЛТ)

Первоначально упомянутые характеристики ХЛТ карцином в области головы и шеи с высокой дозой облучения, большими объемами лечения и соответствующим включением многих критических органов риска в объем облучения, особенно большой поверхности слизистой оболочки, приводят к соответствующим реакциям тканей, не пораженных опухолевым процессом (= побочные эффекты). В то время как симптомы прогрессирования опухоли с ответом опухоли на лечение обычно уменьшаются относительно быстро (в течение первых недель), побочные эффекты, связанные с лечением, становятся более заметными примерно через 2-3 недели: ранние побочные эффекты возникают во время облучения и проходят через несколько недель после облучения, иногда немного позже и, прежде всего, влияют на ткани с быстрым обновлением клеток (кожа, слизистая оболочка, сенсорные клетки слизистой оболочки). При карциномах с локализациями в области шеи и головы это приводит к покраснению, мукозиту с соответствующей болезненностью при глотании, потере вкуса, проблемам с питанием и, таким образом, более или менее значительному ухудшению общего самочувствия пациента. Соответственно, в дополнение к различным разъяснениям, в рамках ХЛТ необходимо проводить поддерживающие мероприятия. Помимо консультаций, во время которых проводится фактическая терапия, и встреч с разными специалистами в разных местах, ранние побочные эффекты являются временной, эмоциональной и логистической нагрузкой для этих пациентов, которую не следует недооценивать.

Уже с введением лучевой терапии с модулированной интенсивностью ранний опыт наглядно продемонстрировал улучшенную острую переносимость - это также подтверждается данными некоторых ретроспективных анализов, упомянутых в литературе. Однако при очень распространенных опухолевых заболеваниях острые побочные эффекты по-прежнему также интенсивно выражены из-за большого объема лечения.

Поздние побочные эффекты

Более важным, чем ранние побочные эффекты, является уменьшение интенсивности поздних побочных эффектов, достижимое с помощью лучевой терапии с модулированной интенсивностью: они проявляются спустя месяцы или годы, часто демонстрируют стойкость и трудно поддаются лечению. Тенденция к повышенному фиброзированию может проявляться в виде уплотнения, рубцевания, сужения и потери эластичности. После применения средних доз, которые часто используются для выборочного облучения лимфатических областей, степень или серьезность изменений, называемых фиброзом, часто не имеет клинической значимости.

Важными актиническими побочными эффектами, проявляющимися в области головы и шеи, являются, в основном, ксеростомия, дисфагия, нарушения в области голосовой щели и радиоостеонекроз. В опытных центрах в настоящее время удается достигать низких показателей (<5%) клинически значимых поздних реакций 3 и 4 степени по сравнению с более высокими показателями (до 50%) в эпоху до лучевой терапии с модулированной интенсивностью (RTOG 9003 [8], SAKK 10). / 94 [9]).

 

Прогноз

Следующие ключевые аспекты в радиационной онкологии привели к значительному улучшению показателей контроля опухоли и переносимости лечения:

  1. Улучшение методологии лучевой терапии благодаря использованию технических средств, приводящие к значительному улучшению соответствия дозы объему опухоли при одновременном снижении дозы облучения в окружающих здоровых тканях и положительном влиянии на переносимость терапии (лучевая терапия с модуляцией интенсивности).
  2. Повышение информированности о взаимосвязи между дозой и ответом на терапию: это привело к увеличению дозы (примерно с 60 Гр до ≥70 Гр) и развитию нового фракционирования (акселерированное фракционирование/ гиперфракционирование в виде нескольких фракций в день), что дополнительно улучшило результаты лечения.
  3. Комбинированное лечение с одновременным применением химиотерапевтических средств и, в последнее время, иммунотерапия дополнительно улучшило результаты лечения (примерно на 10-15% при прогрессирующих карциномах в области головы и шеи).
  4. Мы рассчитываем на дальнейший прорыв (в разработке) от результатов текущих молекулярно-биологических исследований (биомаркеры, генетические профили).

В целом, в настоящее время можно ожидать, что на ограниченных локорегионарных стадиях (T1 / 2 N0-2a) заболевания после применения оптимальной стратегии лечения, подобранной в рамках междисциплинарного сотрудничества специалистов, частота случаев излечения будет составлять от 75% до 95%, а при более поздних стадиях - приблизительно от 50% до 70%. Включение объема опухоли делает возможным дальнейшую прогностическую классификацию, в частности неблагоприятных стадий опухолей UICC-T4. ВПЧ-положительные карциномы ротоглотки у некурящих пациентов демонстрируют высокую радиационную чувствительность. Для этой подгруппы, как правило, более молодых и здоровых пациентов без сопутствующих заболеваний, связанных со злоупотреблением никотином / алкоголем, были продемонстрированы значительно лучшие показатели контроля опухолей и выживаемости.

Изучение данных о наших собственных пациентах показало в данной связи результаты, соответствующие результатам, представленным в литературе. С нетерпением ожидаются результаты текущих исследований по снижению дозы облучения у пациентов с ВПЧ-положительной опухолью ротоглотки.

 

Следует запомнить

▼   В настоящее время карциномы в области головы и шеи имеют гораздо лучший прогноз, чем раньше, благодаря мультимодальным вариантам лечения и достижениям в соответствующих дисциплинах.

▼   Основной причиной возникновения карцином в области головы и шеи по-прежнему является злоупотребление никотином и алкоголем.

▼   Профиль поздних побочных эффектов после лучевой терапии карцином в области головы и шеи значительно улучшился за последнее десятилетие благодаря дозе облучения, технически более сфокусированной на опухоль и, следовательно, улучшенной защите здоровых органов (методы лучевой терапии с модулированной интенсивностью).

▼   С появлением опухолей ротоглотки, ассоциированных с ВПЧ-16, у некурящих, появилась растущая подгруппа молодых и более здоровых пациентов со значительно лучшим прогнозом (продолжительность жизни в течение десятилетий), в которой профили поздних побочных эффектов, связанных с лечением, играют ключевую роль.

Установление показаний к индивидуальному оптимальному методу /последовательности терапии должно проводиться в рамках конкретного дотерапевтического, междисциплинарного онкологического консилиума.

 

Источник - https://www.rosenfluh.ch

Поделиться:

Мария
Мария Шафир
Руководитель департамента русскоговорящие страны
Александра
Александра Циннманн
Руководитель департамента англоговорящие страны
Gotenstraße 1, 42653 Solingen 
Tel: +49 212 547  69 13   l   +49 177 540 42 70   l
  +49 173 203 40 66