Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.

Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости

Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.

Следует запомнить:

• Эндокринная терапия может привести к потере плотности костей и повышению риска переломов.
• Женщины, получающие эндокринную терапию, должны получить консультацию по поводу остеопороза и в случае необходимости пройти соответствующее лечение.
• Для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты и Деносумаб.
• Терапия Деносумабом не может быть прекращена без последующего лечения бисфосфонатом.

При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.

Карциномы молочной железы часто экспрессируют рецепторы эстрогена и поэтому являются гормоночувствительными; по этой причине одна из целей терапии опухолей заключается в снижении уровня эстрогена в тканях молочной железы. Однако ятрогенное, выраженное подавление уровня эстрогена также приводит к повышенной резорбции костей, которая часто не позволяет достичь исходного пика костной массы - это приводит к остеопорозу и повышенному риску переломов.

Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов

В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:

У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.

У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.

Таблица 1:

Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный

Согласно: Рекомендации SVGO 2015. 

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.

Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.

В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.

Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.

Риск переломов - факторы влияния

Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена ​​совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.

Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.

Индивидуальный риск переломов и показания к терапии

Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).

Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.

Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий <-2,5), ни на показатели инструмента FRAX ™. Поэтому показания к терапии должны быть установлены уже при более высоких параметрах плотности костей и более низком риске согласно данным интструмента FRAX, как у пациенток, не получающих эндокринную терапию.

Таблица 2:

Общие меры профилактики и терапии остеопороза

Согласно: Рекомендации SVGO 2015.

Общие меры профилактики остеопороза

Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.

Кальций, витамин D, белок, движение

В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.

Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза

В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.

Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.

Таблица 3:

Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.

В целом, было зарегистрировано даже увеличение плотности костей, когда пациентки получали Золедронат одновременно с началом терапии ингибиторами ароматазы. У пациенток, которые начали терапию Золедронатом только после достижения Z-показателя -2,0 или после получения перелома, потерю плотности костей спустя 5 лет полностью предотвратить не удалось. Исследования были направлены не на то, чтобы продемонстрировать снижение риска переломов, однако предотвращение потери плотности костей все же делает вероятным снижение риска переломов. Обычная доза 5 мг, которая при постменопаузальном остеопорозе применяется один раз в год, до настоящего времени в связи с терапией ингибиторами ароматазы не изучалась.

Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.

Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.

Побочные эффекты и комплаенс

Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).

Оральные бисфосфонаты продаются по выгодной цене и имеют мало побочных эффектов, но они имеют большой недостаток, заключающийся в том, что комплаенс часто бывает низким, особенно у пациентов, которые не ощущают прямой пользы от приема препарата. Сложный прием (натощак, затем в течение не менее 30 минут не принимать пищу, не ложиться) также часто приводит к прекращению терапии. Напротив, субъективные побочные эффекты- главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта - имеют, скорее, второстепенное значение. У веществ, принимаемых перорально, помимо всего прочего, отмечается низкая биодоступность - при правильном приеме происходит всасывание только 1–2% вещества. По этой причине небольшие ошибки при приеме могут привести к полному отсутствия всасывания препарата.

Золедронат в виде внутривенной кратковременной инфузии, напротив, имеет большое преимущество - он отличается почти полной биодоступностью, и пациенткам не приходится принимать дополнительные лекарственные препараты. Тем не менее, субъективно Золедронат часто приводит к выраженным реакциям острой фазы по типу симптомов гриппа, проявляющихся после инфузии. Деносумаб в виде подкожной инъекции 1 раз в 6 месяцев обычно хорошо переносится и обладает высокой биодоступностью. Однако увеличение интервала между инъекциями и прекращение применения препарата могут привести к возникновению феномена рикошета с чрезмерным усилением метаболизма костной ткани, серьезной потерей плотности костей и повышенным риском переломов. Этот феномен особенно ярко выражен у пациенток с уже имеющимися переломами позвонков или с изначально низкой плотностью костей. По этой причине терапия Деносумабом требует регулярного применения препарата, а в случае прекращения терапии - последующего лечения бисфосфонатом для предотвращения феномена рикошета.

Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.

Выводы:

Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.

Свяжитесь с нами

Центр диагностики и лечения рака груди Городской клинической больницы г. Золинген является одним из самых известных и современных не только в Германии, но в Европе. Если у вас есть сомнения по поводу вашего здоровья, обращайтесь за консультацией к нашим специалистам:
Email: kontakt@international-office-solingen.de
Tel.: +49 212 5476913
Viber | WhatsApp: +49 173-2034066 | +49 177-5404270
Для вашего удобства, пожалуйста, сохраните телефонный номер в записную книгу телефона и позвоните или напишите нам бесплатно в WhatsApp, Viber или Telegram. Заявки, сделанные в выходные или праздничные дни, будут обработаны в первый рабочий день. При срочных случаях обработка запроса проводиться по выходным и праздничным дням.

Источник - https://www.rosenfluh.ch/

Поделиться: